丸みのある印象が強かった先代に比べると、かなりシャープなデザインだメルセデス・ベンツ日本は、「Eクラスセダン」をフルモデルチェンジし、2009年5月26日に売り出した。7年ぶりのフルモデルチェンジで、安全性を中心に大幅な進化を遂げたという。ボディ構造の見直しにより衝突安全性を向上させつつ、万一衝突した際にも9つのエアバッグや、頭部や頸部への衝撃をやわらげる機構を搭載するなど乗員の保護をはかっている。また、事故を未然に防ぐ装置として、フロントガラスに設置されたカメラが対向車など検知し、ヘッドライトの照射範囲を自動的に調整して視界を確保する「アダプティブハイビームアシスト」や、長時間走行時には運転者の疲労や眠気を検知して注意を促すシステムなどを搭載している。外装は、ツインヘッドライトを先代から踏襲しつつも、直線基調の多面的なデザインに仕立てられ、サイズも先代より大きなものとなった。全長×全幅は4870mm（先代比＋20mm）×1855mm（＋35mm）、ホイールベースは2875mm（＋20mm）となり、室内空間も拡大されている。拡大された室内は人間工学に基づいた設計がおこなわれ、ダッシュボードなどには間接照明を与えるなどして快適さと高級感を演出している。ラインアップは3リッターV６エンジン搭載の「E300」「E300アバンギャルド」、3.5リッターV6エンジン搭載の「E350アバンギャルド」、5.5リッターV8エンジン搭載の「E550アバンギャルド」の4種類。価格は730万円～1080万円。
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